알로이스 알츠하이머 (Alois Alzheimaer, 1864~1915)

  1901년 11월 25일, 개인적으로나 가족 중에서나 정신 질환 병력이라곤 전혀 없는 51세의 한 여성이 남편에게 이끌려 독일 프랑크푸르트 정신 병원을 찾았다. 처음에는 도저히 말로 설명할 수 없는 분노를 여러 차례 터뜨리더니 급기야 기억 이상 증세까지 보였다. 그리고 가재도구의 위치를 점차 잊어버리더니 이윽고 부엌에서 위험천만한 실수를 연발하기 시작했다. 병원에 이끌려 왔을 당시 그녀의 증세는 기묘하고도 심각했다.  

담당의 알로이스 알츠하이머는 신경병리학자이자 임상전문의로 당시 37살이었다. 그는 새로 입원한 환자에게서 여러 가지 이상한 증세를 발견했다. 환자는 심각할 정도로 방향 감각이 없는 데다 이해력도 저하돼 있었고 실어증, 편집증, 환각증을 보일 뿐만 아니라 단기 기억력마저 떨어져 있었다. 그녀의 이름은 아우구스테 D라 불렀다. 환자의 증상은 전혀 호전되지 않았다. 병원이든 의료진이든 아우구스테 D를 위해 해 줄 수 있는 것이라곤 전혀 없었다. 1904년 11월 아우구스테 D는 대소변도 가리지 못한 채 병상에 꼼짝없이 누워 있었다.

  아밀로이드 플라크와 타우 섬유 뭉치의 존재를 알게 된 것은 아우구스테 D와 알츠하이머 박사 덕이다. 아우구스테 D는 입원한 지 4년 6개월만 인 1906년 4월 8일 사망했다. 그녀의 병력 기록에 사망 원인은 '욕창으로 인한 패혈증'으로 기재돼 있다. 그녀가 사망하기 며칠 전부터 뇌에 과도하게 물이 찬 데다 폐렴과 신장염, 고열로 고통받았다. 알츠하이머는 더 많은 것을 알고 싶었다. 알츠하이머는 아우구스테  D가 사망하자마자 중추 신경계(뇌와 척수)를 적출하여 에밀 크레펠린 박사에게 보냈다. 그 당시 프란츠 니슬의 혁명적인 세포 조직 염색술 개발로 세포의 다양한 구성 요소를 눈으로 직접 확인할 수 있게 되었다. 지금도 사용되는 '니슬 염색법'으로 알츠하이머는 아우구스테 D의 뇌에서 떼어낸 조각들을 첨단 '차이스 현미경'으로 들여다봤다.

  대뇌피질이 더러운 갈색 덩어리, 다시 말해 플라크로 숱하게 덮여 있었다. 알츠하이머는 슬라이드를 수천 번이나 들여다봤다. 아무리 봐도 이 덩어리들은 이상했다. 그 정체는 전혀 파악할 수 없었다. 다른 염색법 덕에 아우구스테 D의 뇌에서 또 다른 한 가지 이상을 발견할 수 있었다. 대뇌 피질에 자리 잡은 뉴런 가운데 3분의 1 정도가 없어지고 알츠하이머 말마따나 '얽히고설킨 가는 수염 다발'이 퍼져 있었다.

   알츠하이머는 1906년 11월 독일 정신 의학 회의에서 자신이 발견한 사실들을 발표했지만 동료 학자들로부터 별 반응은 없었다. 이듬해 아우구스테 D의 뇌 부검 결과에 대해 기록한 <대뇌피질의 특이질환>이 발간되자 큰 관심을 표명한 이가 있었다. 바로 '알츠하이머병'을 명명한 에밀 크레펠린이었다. 그는 저서 <정신 의학 개론>에서 처음으로 정신병 분류를 시도한 인물로 유명하다. 정신병은 기질성 질환이라고 믿었던 크레페린에게 알츠하이머가 발표한 아우구스테 D의 임상 기록과 사후 적출한 뇌에서 얻은 증례는 자신의 정신병 분류를 지지할 좋은 기회라고 믿었다. 정신장애의 대부분이 노이로제이지 뇌의 기질성 질환은 아니라고 주장했던 지그문트 프로이트와 쌍벽을 이루던 크레펠린는 알츠하이머의 논문 발표 후 그가 발견한 사실을 발 빠르게 공식화했다.

  2024년 대한민국의 주요 사망 원인은 암, 심장 질환, 폐렴으로 나타났다. 치매 사망자 수는 늘고 있지만, 치매 환자는 직접적으로 사망하는 경우보다 폐렴을 포함한 감염, 심장 질환, 낙상, 영양실조 등의 합병증으로 인해 사망하는 경우가 더 많다. 그래서 주요 사망 원인으로 잡히는 경우가 떨어질 수도 있다. 현실적으로 직간접적 사망원인이 치매로 인한 사망자 수는 계속 늘어날 수밖에 없다. 누구나 알고 있는 인간 수명이 늘어나 예전엔 치매 진단없이 사망했다면 80세가 넘으면 3~4명 중 한 명이 치매 환자가 될 거라고 예측까지 나온 현실이다.

   35만 명이 사망하는 지금이 돌봄과 의료가 가장 좋은 시기 일 수도 있으거라는 예상도 나온다. 화장터가 없어 서울에서 지방으로 가서 장례를 치루어야 하고 그마저도 차례를 기다려야 한다는 소식도 들린다. 1967년에서 1971년 사이 매년 100만 명씩 출생했다. 지금부터 10년, 20년 후 치매 진단이라도 받게 된다면 30만 명 혹은 40만 명이 출생하던 세대들이 나를 돌봐 줄 수 있을 지 정말 걱정이다. 휠체어에 앉아 AI가 오기만을 기다리다 눈물 짓지나 않을련지...  국내 치매 인구 100만 명 시대에 치매의 정의, 유형부터 진단과 치료, 예방, 돌봄, 앞으로의 돌파구까지 우리가 알아야 할 <Dementia 치매, 캐슬린 테일러>를 지금 읽어야 하는 당위성이라 생각한다. 이 책 첫 회에 우리가 나눈 지식은 많지만 개인적으로 치매에 관한 이러저러한 도서를 읽고 나의 현재 치매의 위험성이 궁금해졌다. 그래서 지난 주 혈액 검사를 하고 결과를 11월 13일 오후에 받았다. 그래서 후기가 늦어졌다. 치매의 정의, 진단, 그리고 유전자 검사에 관한 간단한 이야기를 풀어가 보려 하고 중간 중간 나의 검사 결과를 공개하고자 한다. 

        치매란 인간이 겪는 증상을 근거로 한 임상적 진단이다. 치매의 원인 중 일부는 뇌를 침범하는 신경변성 질환이지만 원인과 증상이 항상 명백하게 연결되는 것은 아니다. 신경변성의 증거가 전혀 없이도 치매(일련의 증상)가 나타날 수도 있다. 거꾸로 치매 증상이 전혀 없이 신경변성의 징후(병리 소견)가 나타날 수도 있다. 치매를 확진하려고 뇌 조직을 채취해 병리학적으로 평가할 의사는 없다. 전통적으로 이런 평가는 아우구스테 D처럼 사후에 이루어진다. <치매>의 저자인 캐슬린 테일러에 의하면 2019년 한 연구에서 180명의 뇌를 분석한 결과 임상적 진단과 병리학적 진단이 일치하지 않는 경우가 3분의 1을 넘었다. 치매가 진단부터 쉽지 않음을 알 수 있다.

     생물학적, 병리학적 기준에서 신경변성은 치매 원인을 진단할 수 있게 해준다. 신경변성이란 뇌세포가 손상돼 죽는 현상이다. 신경변성은 보통 뉴런과 뉴런사이에 화학적, 전기적 신호전달 부위인 시냅스의 소실로 시작해, 수상돌기가 죽어서 떨어져 나가고, 축삭돌기가 기능을 잃는 순서로 이어진다고 본다. 신경변성은 뇌 영상 검사(우리가 들어본 MRI, PET)나 생체표지자(biomarker, 혈액검사로 아밀로이드 혹은 타우 단백질) 검사를 통해 확인한다.

    알츠하이머병은 치매의 한 유형이다. 우리가 알츠하이머병으로 정의하는 병은 치매의 적어도 60퍼센트를 차지한다. 그 밖에 혈관성 치매, 파킨스병, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매등 다른 치매 원인도 증상만으로는 알츠하이머병과 구별하기 어려울 때가 있다. 치매는 궁극적으로 증상, 즉 인지기능 저하가 일상생활 장애를 기준으로 진단하지만, 신경변성을 확인하고 그 양상을 파악하는 것이 원인 질환을 정확히 진단하고 적절한 치료법을 선택하는데 결정적인 역할을 한다. 

   치매의 원인 물질은 무엇인가?

   아밀로이드-베타와 타우 단백질인데 이 번 글에서는 아밀로이드-베타에 관하여만 살펴보고자 한다. 알로이스 알츠하이머가 현미경으로 보았던 플라크는 아밀로이드 베타(amyloid beta, Abeta)라 불리는 단백질의 응집체다. 아밀로이드-베타는 통상적으로 매우 낮은 농도로 존재하며 신경세포의 생리적 기능을 담당하지만, 노화가 진행되거나 산화적인 스트레스를 많이 받는 경우, 또는 가족력에 의한 유전적 원인으로 아밀로이드-베타의 항상성 유지에 문제가 생기면 아밀로이드-베타의 축적이 올 수 있다.

    아밀로이드-베타는 따로 유전자가 없다. 대신 DNA에 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein, APP)이라는 훨씬 큰 분자가 부호화 되어 있다. APP 자체도 유용한 기능을 한다는 사실이 밝혀졌다. 이 단백질은 뇌세포에 작용해 학습을 촉진하고, 뉴런과 시냅스와 수상돌기의 성장을 돕는다고 한다. 심지어 뇌졸증 시 산소 부족으로부터 뉴런을 보호하기도 한다고 저자는 적고 있다. 자 그럼, 위의 APP 그림에 대해 공부해 보기로 하자. 아밀로이드-베타를 알려면 이 그림을 머리 속에 타투처럼 박아 놓아야 한다.

  위 그림 세 개의 막대로 보이는 것이 APP이다. APP는 단백질이기 때문에 아미노산으로 되어 있고, 인간은 길이가 세 가지 형태가 있다. 아미노산으로는 695-770 개에 해당한다. 정중앙에 예쁜 분홍색으로 보이는 저 놈이 바로 인류의 적으로 등극한 아밀로이드-베타(AB 라고 써 있다)이다. APP를 자르는 효소는 3 가지 있는데 그림에서 보듯 베타, 알파, 그리고 감마 이다. 먼저 왼쪽 화살표로 향하는 것부터 살펴보자. 알파 분해효소가 APP를 자르고, 그 다음에 감마 분해효소가 자르면 아무 문제 없다. 우리는 아밀로이드-베타만 신경쓰자.  문제는 오른쪽 화살표로 진행될 경우이다. 먼저 베타 분해효소가 APP를 싹뚝 자르고 감마 분해효소가 자르면 그 무시무시한 아밀로이드-베타가 만들어진다.

   아밀로이드-베타 단량체(AB momomers)가 모여 저중합체(oligomers)가 되고 결국엔 비수용성인 (insoluble) 아밀로이드 플라크를 형성하게 된다. 생기기도 무시무시하다. 아밀로이드 올리고머는 플라크 형성의 직접적인 선행 물질이며, 올리고머가 되면 결국 더 큰 아밀로이드 플라크으로 발전할 가능성이 매우 커진다고 볼 수 있다. 여기서 나의 알츠하이머 위험도 검사를 공개한다.

       의사는 나에게 수면 관리를 잘 하고, 유산소 운동 열심히 하고, 스트레스 줄이고, 건강한 음식 먹으라고 하였다. 만족할 만한 결과가 나오지 않은 것에 죄송한 마음이 섞인 목소리를 느낄 수 있었다. 수면 주기 중 비렘수면 동안 뇌의 대사물질 찌꺼기 혹은 독성 물질을 씻겨내는 작용을 한다는 것이 알려진 이후 많은 뇌과학자들이 하루 7시간 이상 수면 시간을 권장한다. 늦게 까지 드라마 보지 말고, 핸드폰을 손에서 멀리 하고, 밤이 되면 무조건 불 끄고 푸욱 자라.  그런데 난 잘 하고 있었는데 아밀로이드-베타 올리고머의 제거가 잘 안되고 있었나 보다. 더 자야겠다.

    알츠하이머병의 발병 위험을 높이는 유전자 변이는 여럿 있지만 지금까지 밝혀진 바에 따르면 후발성(65세 이후 발병) 알츠하이머병과 조발성(65세 이전 발병) 알츠하이머병 모두에서 가장 중요한 발병 원인이 APOE-4 유전자 변이다.  APOE 유전자가 파괴를 목적으로 존재하는 건 아니다. APOE 유전자는 혈액 속에서 특정 지질을 운반하는 일을 맡은 특정 지질단백질의 DNA 설계도다. 이 유전자에는 APOE-2, APOE-3, APOE-4라는 세 가지 대립유전자가 있다. 콜레스테롤 운반에 관여하는 단백질을 만드는 이 유전자는 아직 이유가 완전히 밝혀지지는 않았지만 알츠하이머병에 걸릴 위험을 높인다. 뇌에서 아밀로이드-베타 단백질 생산에 관여하는 것으로 보이지만 APOE-4의 위험성 메카니즘은 그 보다 더 복잡할 것이다. 우리가 그 메커니즘을 아직 모를 뿐이다. 

    모든 사람은 부모에게서 대립유전자를 각각 하나씩 받으므로 양쪽에서 어떤 대립유전자를 받았는지에 따라 여러 조합을 갖고 있을 수 있다. 가능한 조합은 여섯 가지다. 가장 흔한 대립유전자는 APOE-3와  APOE-2가 가장 적으며 APOE-4는 중간 정도다. 알츠하이머병 발병 위험은 APOE-4가 하나 있으면 중간 정도로 증가하고, APOE-4가 둘 있으면 확연히 증가한다.

   APOE-4 대립 유전자는 알츠하이머병의 위험 요인 중 하나일 뿐 결정 요인은 아니라는 점에 유념해야 한다.  APOE-4 유전자 복제본이 하나만 있는 사람 중에 끝까지 알츠하이머병에 걸리지 않는 경우도 많고, 두 개가 있는 사람 중에도 발병을 피해가는 경우가 있다.

   나의 아버지는 78세에 치매 진단을 받으시고 82세에 돌아가셨다. 그래서 나에게 APOE-4가 있을 거라는 것은 예상했다.  내가 이렇게 검사를 하고 결과를 공개하는 것은 치매 증상이 나타나기 15년 많게는 20년 전부터 뇌에 아밀로이드-베타가 쌓이기 시작한다는 연구 결과가 나오고 있기 때문이다. 10년 전부터  이미 쌓여가고 있었을 것이고 나에게 치매 증상이 나타날 지 아닐지는 모를 일이지만 알츠하이머병의 진행을 늦추기 위해 인지예비능을 높히고 생활과 행동 양상의 변화를 할 수 있는 시기를 지내고 싶기 때문이다. 그리고 이런 의학적 연구 결과를 모르는 학우들에게도 알리고 싶기도 했다. 

     과학세미나 에세이날에  오시면 더 많은 정보를 얻으실 수 있으리라 확신한다.^^

  참고문헌